Belgesel çekimi için Amazon nehrine giden ve eski bir Kızılderili kabilesini bulmaya çalışan yönetmen Terri Flores (Jennifer Lopez), kameraman Danny Rich (Ice Cube) ve profesör Steven Cale (Eric Stoltz), yolda kalmış bir yılan avcısı olan Paul'a Sarone (Jon Voight) denk gelirler. Paul'un kabileyi aramakta yardımı dokunacağını düşünen ekip, avcıya yardım etmeye karar verir. Yolculukları devam ederken zehirli bir arı tarafından sokulan Cale, bilincini kaybeder. Profesörün bilincini kaybetmesini fırsat bilen Paul Sarone ekibin ve teknenin yönetimini ele geçirir. Ekip belgesel çekmeye ara verip, Paul'ün hayatının amacına ulaşmasına yardım etmek mecburiyetinde kalır; yılardır izini sürdüğü meşhur yeşil Anakonda'yı yakalamak.